Действие Fallout 76 происходит в общей постапокалиптической вымышленной вселенной с другими играми серии Fallout, но задолго до их начала — спустя 25 лет после ядерной войны, уничтожившей Соединённые Штаты Америки. В отличие от других игр серии, Fallout 76 является многопользовательской игрой, где игроки взаимодействуют друг с другом в общем мире. Игроки принимают на себя роли переживших войну выходцев из Убежища 76, обследующих и осваивающих разорённый ядерной войной мир. Fallout 76 — первая многопользовательская онлайн-игра от Bethesda Game Studios. Хотя ожидалось, что игра будет запущена только с общедоступными серверами, исполнительный продюсер Тодд Говард сообщил о планах по внедрению частных серверов через некоторое время после запуска игры. Эти частные серверы позволяют игрокам приглашать друзей и предотвращать нежелательные аспекты игрового процесса связанные с конфликтами между игроками. Элементы предыдущих игр Fallout присутствуют и изменены для игры в реальном времени. Игрок — житель Убежища 76 (Резидент), проспавший выход на поверхность. Находя голозаписи Смотрительницы Убежища, которая покинула его раньше всех, игрок понимает, что над регионом нависла опасность в виде горелых — людей, заражённых инфекцией, превращающихся со временем в неподвижные статуи, которые, распадаясь, разносят заразу, заражая как и других существ, так и людей.
Как выясняется, источник той болезни — зверожоги. Это мутировавшие драконоподобные летучие мыши, обитавшие под землёй. По мере продвижения по сюжету и выполнению квестов игрок создаёт вакцину против чумы зверожогов. Далее Резиденту предстоит проникнуть в хорошо спрятанный бункер «Анклава» — бывшего правительства США. Там ему встречается МОДУС — суперкомпьютер, который убил всех членов Анклава в качестве мести за попытку уничтожить его. МОДУС рассказывает о ядерных ракетах и как их запустить. Игрок завладевает кодами запуска и, проведя бомбардировку главного разлома, откуда вылезают зверожоги, сталкивается с ещё более страшной угрозой — маткой зверожогов. В тяжёлом бою её удаётся убить, и зверожоги, оставшись без главы, разлетаются подобно муравьям, оставшимся без королевы. Спустя год после событий основной игры в Аппалачию начинают возвращаться люди. Они услышали по радио слухи о сокровищах, которые спрятаны в глубине региона. Среди людей оказались две организации, которые захотели обосноваться в этом регионе: поселенцы, которые хотят восстановить Аппалачию, и рейдеры, которые хотят обогатиться за счёт поселенцев.
Смотрительница Убежища 76 хочет установления мира, поэтому сначала предлагает выходцам из 76-го Убежища привить от чумы горелых обе фракции, а после и вовсе предлагает создать единую валюту, основанную на золоте. До войны все золотые запасы США из Форт-Нокс тайно были перевезены в Убежище 79 для сохранности и последующего использования золота в качестве основы экономики. Смотрительница предлагает объединиться с одной из организаций, дабы ограбить Убежище и забрать золото. Вне зависимости от выбранной фракции Резидент проникает в Убежище 79 и находит агентов секретной службы, которые охраняют золотые запасы, однако у них скоро закончатся припасы, поэтому они с Резидентом заключают сделку: он их освобождает, а они делятся частью золота. Уговор соблюдают обе стороны. Далее можно как забрать всё золото, так и поделиться с одной или обеими фракциями. Из Калифорнии прибывает отряд Братства Стали (военная группировка), которая планирует основать в Аппалачии новое отделение. Местом штаб-квартиры была выбрана старая обсерватория, под которой находилась лаборатория по изучению редкого минерала — ультрацита. До прибытия отряда Резиденты помогают со строительством, принося необходимые материалы.
После прибытия отряда игрок ловит радиосигнал от Братства Стали и решает посетить обсерваторию. Там Резидент пытается вступить в Братство. Рыцарь Шин даст звание кандидата и доступ в основную секцию, где игрока попросит о помощи скриптор Вальдес. Ей необходимо осмотреть лабораторию под штаб-квартирой, и ей не помешала бы помощь. При осмотре лаборатории игрок находит батарею, работающую на ультраците. Активируется тревога, и на игрока нападают роботы. После их уничтожения скриптор даёт рекомендательное письмо. После передачи письма паладину Рахмани (глава отряда и местного отделения Братства) она даёт последнее испытание — разобраться с монстрами на одной из ферм. На ферме рассказывают, что из заброшенного дома неподалёку постоянно лезут монстры, и просят уничтожить их. Игрок справляется с этим, при этом он может привести с собой нового кандидата — жителя той фермы. Скриптор Вальдез обнаружила сигнал комплекса Анклава и сообщила об этом паладину Рахмани и рыцарю Шину. Если Братство сможет обнаружить источник и усилить сигнал, то им удастся связаться с Калифорнией и тамошним Братством Стали.