Действие происходит после ядерной войны на территории США, которая превратилась в радиоактивную пустыню и охвачена анархией. Хотя события и помещены в далёкое будущее, спустя десятки лет после ядерного конфликта, Fallout отличается характерным ретрофутуристическим стилем, вдохновлённым массовой культурой 40-50-х годов XX века. Игры основной серии, обладая большим открытым миром, позволяют свободно исследовать разнообразные локации и решать задачи различными способами. 1998 Fallout 2 Эрик ДеМилт Фергус Уркхарт, Мэтью Дж. Компьютеры и телефоны середины XX века существовали наравне с роботами и энергетическим оружием. Паранойя Холодной войны также никуда не ушла и продолжала доминировать. Энергетический кризис и различные политические разногласия между странами, в конечном счёте, стали причиной двухчасового обмена ядерными ударами, произошедшего 23 октября 2077 года, который позже получил название «Великая Война» и в результате которого США превратились в постъядерные пустоши — основное место действия серии Fallout. Война продолжалась всего несколько часов. В этот день США, коммунистический Китай и другие великие державы (в том числе СССР, который в мире Fallout не распался) выпустили друг по другу большую часть своих ядерных арсеналов.
Большая часть человечества погибла в этот день или первые годы после него. Правительство США, предвидя возможность ядерного апокалипсиса, начало в 2054 году в сотрудничестве с корпорацией «Волт-Тек» (англ. Доподлинно неизвестно, ставилась ли задача спасти часть населения для последующей реколонизации. В годы, которые последовали за Великой Войной, территория США превратилась в то, что принято называть Пустошью (англ. Радиационному облучению подверглось практически всё, что находилось на поверхности. Усугубляя это обстоятельство, в атмосферу попало биологическое оружие, а именно разработанный до войны вирус ВРЭ, из-за которого мутировали многие формы жизни. Например, таким образом появились супермутанты. Бартер стал основным видом торговли. Бутылочные крышки (крышки от «ядер-колы», не производящейся больше, но до войны пользовавшейся бешеной популярностью и произведённой на столетия вперёд, либо от «Сансет Саспариллы», популярного лимонада) использовались в качестве валюты. В Fallout 2 им на смену пришли золотые монеты. В Fallout: New Vegas параллельно с бутылочными крышками используются валюты НКР и Легиона Цезаря. Многие, кто находился во время бомбардировки вне убежища, под воздействием лучевой болезни превратились в зомбиподобных существ (гулей), в некоторых случаях сохранивших человеческий разум.
На руинах послевоенной Америки образовалось множество фракций. Благодаря торговле крошечные деревеньки постепенно набрали силу — так появилась, например, Шэйди-Сэндс, из которой выросла могущественная Новая Калифорнийская Республика. В крупных городах вроде Нью-Рино, Питта и Нового Вегаса расцвела организованная преступность и работорговля. Братство Стали, сформированное бывшими солдатами армии США, с веками превратилось в могущественный рыцарский орден, озабоченный прежде всего сбережением знаний и технологий. Первая игра в серии была выпущена в 1997 году. Изначально игру планировалось разрабатывать в правилах GURPS. Fallout 2 был выпущен в 1998 году и имел некоторые улучшения как в движке, так и в геймплее. Появился специальный интерфейс управления напарниками, возможность отодвигать NPC, если он загородил собой дверной проём. В отличие от игр основной серии в ней был усилен тактический элемент, тогда как ролевая составляющая ушла на второй план. Tactics выгодно отличалась от своих предшественников новым графическим движком, в котором можно было поменять разрешение экрана, и более красивыми спецэффектами. Brotherhood of Steel вышла в 2004 году и стала первой игрой серии, которая появилась на консолях.
Игра, практически, не имеет ничего общего с главной серией, за исключением сеттинга. Она принадлежит жанру action/RPG, в ней отсутствуют NPC напарники и даже музыкальная тема представляет собой треки в жанре хеви-метал, что значительно контрастирует с атмосферой, создаваемой композициями The Ink Spots. Это была последняя Fallout игра, разработанная Interplay. Fallout 3 был разработан Bethesda Game Studios и вышел в 2008 году. В отличие от предыдущих игр серии, которые выполнены в изометрической проекции, новый Fallout получил полностью объёмный движок. Fallout: New Vegas был выпущен студией Obsidian Entertainment в 2010 году. Fallout 4 вышла 10 ноября 2015 года. Одним из интересных её аспектов является то обстоятельство, что протагонист получил озвучку, впервые за всю историю серии. Игроку предлагается выступить в роли Смотрителя — следить за количеством ресурсов, безопасностью и даже посылать обитателей в Пустошь. На пресс-конференции в рамках Electronic Entertainment Expo, прошедшей 10 июня 2018 года, Тодд Говард подтвердил, что Fallout 76 станет первой многопользовательской онлайн-игрой в серии, при этом возможность одиночной игры будет присутствовать.